Hematoloji malignitələrin, xüsusilə kəskin mieloid leykoz (AML), mielodisplastik sindrom (MDS) və mieloproliferativ neoplaziyaların (MPN) yaranmasında yalnız genetik deyil, həm də epigenetik dəyişikliklər mühüm rol oynayır. Epigenetika DNT ardıcıllığı dəyişmədən gen ifadəsini tənzimləyən mexanizmləri öyrənir. Bu mexanizmlər arasında DNT metilasiyası, histon modifikasiyaları və xromatin quruluşunun dəyişməsi əsas yer tutur. Bu sistemin pozulması nəticəsində hüceyrə differensiasiyası dayanır, onkogenlər aktivləşir və ya tumor süpresor genlər susdurulur.
Son illərdə aparılan geniş genetik analizlər göstərib ki, AML və MDS kimi xəstəliklərdə DNMT3A, TET2 və IDH1/2 genlərində baş verən mutasiyalar bu epigenetik mexanizmlərin pozulmasının əsas səbəblərindən biridir. Bu mutasiyalar “epigenetik imza” adlandırılan dəyişikliklər yaradaraq xəstəliyin gedişinə, proqnozuna və müalicəyə cavabına birbaşa təsir göstərir.
DNMT3A geninin funksiyası və mutasiyası
DNMT3A (DNA Methyltransferase 3A) geni DNT-nin sitozin qalığına metil qrupları əlavə edən fermenti kodlayır. Bu proses genlərin susdurulmasında mühüm rol oynayır və normal hematopoetik hüceyrə differensiasiyası üçün vacibdir. DNMT3A-nın əsas funksiyası de novo metilasiyanı, yəni yeni DNT metilasiya nümunələrinin yaradılmasını təmin etməkdir.
AML xəstələrinin təxminən 20–25%-ində DNMT3A mutasiyaları aşkarlanır. Ən çox rast gəlinən dəyişiklik R882H (arginin → histidin) mutasiyasıdır. Bu mutasiya DNMT3A-nın fermentativ aktivliyini azaldır, nəticədə qismən hipometilasiya baş verir. Hipometilasiya DNT-də struktural qeyri-sabitlik yaradır və onkogenlərin aktivləşməsinə səbəb olur. Eyni zamanda, diferensiasiyanı təmin edən genlərdə anormal metilasiya müşahidə olunur və hüceyrələr “yetkinləşməmiş” vəziyyətdə çoxalmağa davam edir.
DNMT3A mutasiyası olan AML xəstələrində xəstəlik çox vaxt normal karyotipli olur və proqnoz adətən pis sayılır, xüsusilə də bu mutasiya FLT3-ITD ilə birlikdə olduqda. Buna baxmayaraq, bəzi tədqiqatlar DNMT3A mutasiyalarının müalicəyə cavabda epigenetik terapiyalarla düzəlmə potensialına malik olduğunu göstərir.
TET2 geninin funksiyası və mutasiyası
TET2 (Ten-Eleven Translocation 2) geni DNT metilasiyasının tənzimlənməsində DNMT3A ilə əks rol oynayır. Bu ferment 5-metilsitozini 5-hidroksimetilsitozinə çevirir və metilasiya işarələrinin silinməsini (demetilasiya) təmin edir. TET2 bu yolla gen ifadəsinin aktivləşməsinə və normal diferensiasiyanın qorunmasına kömək edir.
TET2 mutasiyaları AML, MDS, CMML və MPN xəstələrində ümumilikdə 15–25% tezliklə rast gəlinir. Bu mutasiyalar fermentin oksigen və kofaktor (α-ketoglutarat) asılı fəaliyyətini pozur, nəticədə DNT-də metilasiya səviyyəsi artmağa başlayır. Yəni DNMT3A mutasiyası hipometilasiya, TET2 mutasiyası isə hipermetilasiya yaradır, lakin hər iki hal gen ifadə balansını pozur.
TET2 mutasiyası həmçinin hematopoetik kök hüceyrələrin özünü yeniləmə qabiliyyətini artırır. Nəticədə, bu hüceyrələrdə “klonal hematopoez” inkişaf edir. Bu vəziyyət bəzən xərçəng başlamadan illər öncə aşkar edilə bilər və yaşla əlaqəli klonal hematopoez (CHIP) adlanır. CHIP olan şəxslərdə AML və MDS inkişaf riski normal populyasiyadan 10 dəfə yüksəkdir.
IDH1 və IDH2 genlərinin funksiyası və mutasiyaları
IDH1 və IDH2 genləri hüceyrə metabolizmasında mühüm rol oynayır. Onlar izositrat dehidrogenaz fermentlərini kodlayır və sitrat dövranında izositratı α-ketoglutarata çevirirlər. Lakin bu genlərdə mutasiya baş verdikdə fermentlər “yenidən proqramlaşdırılır” və 2-hidroksiglutarat (2-HG) adlı anormal metabolit əmələ gəlir.
2-HG molekulu onkometabolit sayılır, çünki o, TET2 fermentini inhibə edir. Bu da nəticədə DNT və histon hipermetilasiyasına, yəni gen ifadəsinin anormal şəkildə susdurulmasına gətirib çıxarır. Beləliklə, IDH1/2 mutasiyaları dolayısı ilə TET2 funksiyasını bloklayır və epigenetik balansı pozur.
IDH1 mutasiyaları əsasən sitoplazmatik fermentdə (R132H), IDH2 mutasiyaları isə mitoxondrial fermentdə (R140Q və R172K) baş verir. AML xəstələrinin təxminən 15%-ində bu mutasiyalar mövcuddur və çox vaxt normal karyotipli AML ilə əlaqələndirilir.
Bu mutasiyaların qarşılıqlı əlaqəsi və ümumi mexanizm
DNMT3A, TET2 və IDH1/2 genləri eyni bioloji prosesin – DNT metilasiyası dövranının – fərqli mərhələlərində fəaliyyət göstərir.
DNMT3A → metil qruplarını əlavə edir (metilasiya).
TET2 → metil qruplarını çıxarır (demetilasiya).
IDH1/2 → TET2 üçün tələb olunan α-ketoglutarat kofaktorunun balansını qoruyur.
Bu mexanizmlər arasında tarazlıq pozulduqda hüceyrənin epigenetik vəziyyəti dəyişir. Nəticədə:
Hüceyrə differensiasiyası dayanır.
Apoptoz zəifləyir.
Kök hüceyrə fenotipi uzunmüddətli qorunur.
Leyemik transformasiya üçün zəmin yaranır.
Bu genlərin mutasiyaları çox vaxt bir-biri ilə qarşılıqlı eksklüziv şəkildə baş verir. Yəni eyni xəstədə həm TET2, həm də IDH1/2 mutasiyası nadir hallarda müşahidə olunur, çünki onların təsir mexanizmləri oxşardır.
Klinik və proqnostik əhəmiyyət
Epigenetik mutasiyalar AML-də həm proqnostik, həm də terapevtik baxımdan böyük önəm daşıyır.
DNMT3A mutasiyası: Əksər hallarda pis proqnozla əlaqələndirilir.
TET2 mutasiyası: Nisbətən neytral və ya orta risk qrupuna daxildir.
IDH1/2 mutasiyaları: Müalicəyə cavab verə bilən spesifik hədəf kimi qiymətləndirilir.
Xüsusilə IDH mutasiyaları üçün artıq hədəfli dərmanlar klinik praktikada istifadə olunur:
Ivosidenib (IDH1 inhibitoru)
Enasidenib (IDH2 inhibitoru)
Bu dərmanlar 2-HG səviyyəsini azaldaraq TET2 aktivliyini qismən bərpa edir və diferensiasiyanı stimullaşdırır. Bu, AML-də “diferensiasiya terapiyası” anlayışının yeni bir mərhələsidir.
Epigenetik terapiyalar və gələcək yanaşmalar
DNMT3A və TET2 mutasiyaları ilə əlaqəli xəstələrdə hipometilasiya agentləri – azasitidin və decitabin – geniş istifadə olunur. Bu dərmanlar DNT metiltransferaz fermentlərini inhibə edərək epigenetik proqramın bərpasını təmin edir.
Gələcəkdə epigenetik kombinasiya terapiyaları (məsələn, IDH inhibitorları + hipometilasiya agentləri) ilə AML və MDS xəstələrində sağ qalma göstəricilərinin daha da yüksələcəyi gözlənilir.
DNMT3A, TET2 və IDH1/2 mutasiyaları hematoloji malignitələrin “epigenetik təməl daşları”dır. Onlar DNT metilasiyası dövranını pozaraq genetik sabitliyi sarsıdır və diferensiasiyanın qarşısını alır. Eyni zamanda, bu genlər xərçəngin hədəfli epigenetik terapiyası üçün yeni qapılar açır. Elm sübut edir ki, xərçəng təkcə genetik xəstəlik deyil — o, həm də epigenetik yaddaşın pozulmasıdır. Bu yaddaşı bərpa etmək isə gələcəyin fərdiləşdirilmiş hematoloji müalicəsinin əsas istiqamətidir.
