Konsultasiya al

Kəskin limfoblastik leykoz (ALL) uşaqlarda ən çox rast gəlinən hematoloji malignitədir və son illərdə genetik səviyyədə onun müxtəlif alt tipləri müəyyən edilmişdir. Bu alt tiplərdən ən geniş yayılmış və proqnozu ən yaxşı olan forması TEL-AML1 və ya başqa adı ilə ETV6-RUNX1 füzyon geni ilə əlaqədardır. Bu genetik dəyişiklik təkcə xəstəliyin gedişini müəyyən etmir, həm də müalicə strategiyasının fərdiləşdirilməsində mühüm rol oynayır.

Genetik əsas və yaranma mexanizmi
 ETV6-RUNX1 füzyonu t(12;21)(p13;q22) translokasiyası nəticəsində yaranır. Bu translokasiyada 12-ci xromosomdakı ETV6 (TEL) geni və 21-ci xromosomdakı RUNX1 (AML1) geni birləşir. Nəticədə yaranan ETV6-RUNX1 füzyon zülalı normal transkripsiya prosesini pozur və B-limfositlərin diferensiasiyasını dayandırır. Nəticə etibarilə sümük iliyində yetişməmiş limfoblastların nəzarətsiz çoxalması baş verir.

ETV6 və RUNX1 genləri normalda hematopoez prosesində bir-birini tənzimləyən iki vacib transkripsiya faktorudur. Lakin füzyon nəticəsində ETV6-nın repressor sahəsi RUNX1-in transaktivasiya domeni ilə birləşir və gen ifadə balansı pozulur. Bu dəyişiklik xərçəngə səbəb olan “ilk zərbə” (first hit) hesab olunur, lakin xəstəliyin tam inkişafı üçün əlavə somatik mutasiyalar da tələb olunur.

Epidemiologiya və əhəmiyyəti
 ETV6-RUNX1 füzyonu pediatrik ALL hallarında ən çox rast gəlinən genetik anomaliyadır — bütün uşaqlıq dövrü B-hüceyrə mənşəli ALL-lərin təxminən 25%-ində aşkarlanır. Maraqlıdır ki, bu translokasiya çox vaxt prenatal mərhələdə, yəni dölün inkişafı zamanı baş verir. Tədqiqatlar göstərir ki, bəzi hallarda bu füzyon geni sağlam əkiz uşaqlarda da eyni anda müşahidə olunur, lakin yalnız birində xəstəlik inkişaf edir. Bu fakt sübut edir ki, genetik predispozisiya ilə yanaşı, əlavə ekoloji və epigenetik faktorlar da xəstəliyin yaranmasında rol oynayır.

Patofizioloji təsir və hüceyrə səviyyəsində dəyişikliklər
 ETV6-RUNX1 füzyon zülalı hüceyrə diferensiasiyasını tənzimləyən genlərin ifadəsini dəyişir. Bu, B-limfoblastların yetkinləşməsinin qarşısını alır və onların “yarımçıq” vəziyyətdə çoxalmasına gətirib çıxarır. Eyni zamanda bu füzyon hüceyrə dövrü ilə əlaqəli genlərin fəaliyyətinə təsir edir, proliferasiyanı artırır və apoptotik siqnalları zəiflədir.

Bununla belə, ETV6-RUNX1 füzyonlu hüceyrələr kimyaterapiyaya yüksək həssaslıq göstərir. Bu xüsusiyyət onların proqnozunu digər genetik alt tiplərlə müqayisədə daha yaxşı edir.

Klinik xüsusiyyətlər və laborator göstəricilər
 ETV6-RUNX1 pozitiv ALL xəstələri adətən 2–10 yaş arasında olan uşaqlardır. Bu xəstələrdə:

• Ağ qan hüceyrələrinin səviyyəsi çox yüksək olmur.
• Limfa düyünləri və dalaq bir qədər böyüyür.
• Sinir sisteminə və digər orqanlara yayılma nadir hallarda müşahidə edilir.

Laborator analizlərdə morfoloji baxımdan L1 tipli limfoblastlar görünür və immunofenotipləmə nəticələri pre-B hüceyrə markerləri (CD10+, CD19+, CD22+) ilə uyğun gəlir.

Genetik olaraq bu füzyonun aşkarlanması FISH, RT-qPCR və ya NGS metodları ilə aparılır. Xüsusilə Real-Time PCR üsulu minimal qalıq xəstəliyin (MRD) monitorinqi üçün çox yüksək dəqiqlik təmin edir.

Proqnostik əhəmiyyəti
 ETV6-RUNX1 füzyonu pediatrik ALL-də yaxşı proqnoz göstəricisi hesab olunur. Müalicə nəticəsində bu xəstələrdə 5 illik sağ qalma nisbəti 90–95%-ə qədər yüksəlir. Bunun əsas səbəbi kimyaterapiya dərmanlarına yüksək cavab və xəstəliyin relaps riskinin aşağı olmasıdır.

Lakin bəzi hallarda gec relaps mümkündür — yəni müalicədən 5–10 il sonra xəstəliyin yenidən aktivləşməsi müşahidə edilə bilər. Bu, adətən ETV6 geninin digər allelinin itkisi (loss of heterozygosity) və ya əlavə genetik dəyişikliklərlə əlaqələndirilir.

Minimal qalıq xəstəliyin (MRD) monitorinqi
 ETV6-RUNX1 pozitiv ALL-də MRD monitorinqi çox mühümdür, çünki bu göstərici müalicəyə cavabın və relaps riskinin əsas təyinedicisidir.

• MRD səviyyəsi <10⁻⁴ olduqda xəstə dərin molekulyar remissiya vəziyyətində sayılır.
• MRD səviyyəsinin 10⁻² və ya daha yüksək olması isə relaps riskini artırır.

Bu səbəbdən müalicə sonrası RT-qPCR ilə periodik analizlər aparılır və nəticələr müalicənin davamlılığı barədə qərar verməyə kömək edir.

Müalicə yanaşması
 ETV6-RUNX1 pozitiv ALL xəstələri üçün standart müalicə çox mərhələli kimyaterapiya (induksiya, konsolidasiya, davametmə) şəklində həyata keçirilir. Çox vaxt transplantasiyaya ehtiyac olmur, çünki kimyaterapiya ilə tam remissiya əldə olunur.

Yalnız MRD səviyyəsi yüksək qalan və ya relaps riski olan xəstələrdə əlavə müalicə — məsələn, blinatumomab (CD19 yönümlü bispesifik antikor) və ya CAR-T hüceyrə terapiyası düşünülə bilər.

Elmi tədqiqatlar və yeni istiqamətlər
 Son illərdə aparılan araşdırmalar göstərir ki, ETV6-RUNX1 füzyonunun təkcə genetik deyil, həm də epigenetik təsirləri vardır. Bu füzyon DNT metilasiyasını və histon modifikasiyalarını dəyişdirərək hüceyrə proqramlaşdırılmasını təsir edir. Buna görə də epigenetik terapiyalar (məsələn, DNA metiltransferaza inhibitorları) gələcəkdə bu xəstəliklərin idarəsində əlavə müalicə seçimi ola bilər.

Bundan başqa, ETV6-RUNX1-like ALL adlı yeni bir alt tip də müəyyən edilmişdir. Bu hallarda eyni genetik siqnal yolları aktiv olsa da, klassik füzyon geni yoxdur. Bu, göstərir ki, molekulyar səviyyədə bənzər mexanizmlər müxtəlif genetik dəyişikliklərlə formalaşa bilər.

Afgen laboratoriyalarında tətbiq
 Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində pediatrik ALL üçün ETV6-RUNX1 füzyon geninin aşkarlanması FISH və RT-qPCR üsulları ilə həyata keçirilir. Testlər həm diaqnozun qoyulması, həm də müalicə sonrası molekulyar remissiyanın izlənməsi üçün istifadə olunur. Yüksək həssaslıq sayəsində relaps riski erkən mərhələdə müəyyən edilir və həkimlərə fərdi müalicə planı hazırlamaqda kömək olunur.

 ETV6-RUNX1 füzyonu pediatrik ALL-nin genetik “uğurlu” forması kimi qəbul edilir. Bu genetik dəyişiklik həm xəstəliyin patogenezini aydınlaşdırır, həm də müalicənin fərdiləşdirilməsinə imkan yaradır. Əgər bir zamanlar ALL ölümcül hesab edilirdisə, bu gün ETV6-RUNX1 kimi genetik biliklər sayəsində uşaq xəstələrin böyük əksəriyyəti tam sağalır. Elm göstərir ki, genetik proqnoz yalnız bir göstərici deyil, həm də həyat şansının ölçüsüdür — və ETV6-RUNX1 bu şansın ən parlaq nümunələrindən biridir.