Mieloproliferativ neoplaziyalar (MPN) sümük iliyində qan hüceyrələrinin nəzarətsiz və davamlı çoxalması ilə xarakterizə olunan klonal hematopoetik xəstəliklər qrupudur. Bu xəstəliklərə əsasən üç klassik forma daxildir: polisitemiya vera (PV), essensial trombositemiya (ET) və primer mielofibroz (PMF). Müasir elmi araşdırmalar göstərir ki, bu xəstəliklərin yaranmasında və klinik gedişində əsas rol oynayan molekulyar dəyişikliklər JAK2, CALR və MPL genlərindəki mutasiyalardır. Bu genetik mutasiyalar hematopoetik hüceyrələrdə sitokin siqnallarının nəzarətsiz aktivləşməsinə, nəticədə eritrosit, lökosit və trombositlərin normadan artıq istehsalına səbəb olur.
JAK2 geni və V617F mutasiyası
JAK2 (Janus Kinase 2) geni 9-cu xromosomda yerləşir və hüceyrə daxilində siqnal ötürülməsini təmin edən əsas kinazlardan biridir. Bu gen, xüsusilə eritropoietin və trombopoietin kimi böyümə faktorlarına cavab verən hüceyrə reseptorlarının fəaliyyətində mühüm rol oynayır. MPN xəstələrinin təxminən 95%-ində polisitemiya vera, 50–60%-ində essensial trombositemiya və 50–60%-ində mielofibroz hallarında JAK2 V617F mutasiyası aşkarlanır.
Bu mutasiya nəticəsində JAK2 zülalında 617-ci amin turşusu olan valin (V) fenilalaninlə (F) əvəz olunur. Bu dəyişiklik kinaz domeninin tənzimləyici mexanizmini pozur və nəticədə JAK2 zülalı daimi aktiv vəziyyətdə qalır. Hüceyrə siqnalı üçün sitokinlərin iştirakı artıq tələb olunmur. Aktiv JAK2 siqnalı STAT, MAPK və PI3K yollarını davamlı şəkildə stimullaşdırır, nəticədə sümük iliyində eritroid, megakaryosit və mieloid hüceyrələrin həddən artıq çoxalması baş verir.
JAK2 V617F mutasiyası olan xəstələrdə eritrosit kütləsinin artması, qan viskozitesinin yüksəlməsi və tromboz riski müşahidə olunur. Xüsusilə polisitemiya verada bu mutasiya diaqnostik marker kimi qəbul edilir və WHO (Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı) tərəfindən əsas diaqnostik kriteriyalardan biri kimi təsdiqlənib.
CALR gen mutasiyaları
JAK2 mutasiyası olmayan MPN xəstələrinin əhəmiyyətli bir hissəsində (xüsusilə essensial trombositemiya və mielofibrozda) CALR (Calreticulin) gen mutasiyaları aşkarlanır. CALR geni 19-cu xromosomda yerləşir və hüceyrə daxilində kalsium homeostazını, zülal qatlanmasını və immun cavabı tənzimləyən zülalı kodlayır.
CALR mutasiyaları əsasən ekzon 9 bölgəsində çərçivə sürüşməsi (frameshift) nəticəsində yaranır. Ən çox rast gəlinən iki forma Tip 1 (52 bp delesiyası) və Tip 2 (5 bp inserciyası) mutasiyalarıdır. Bu dəyişikliklər nəticəsində C-terminal bölgə dəyişir və zülalın funksiyası tamamilə pozulur. Mutasiyalı CALR zülalı trombopoietin reseptoru MPL ilə birbaşa qarşılıqlı əlaqəyə girərək onu liganddan asılı olmadan aktivləşdirir. Nəticədə JAK-STAT siqnal yolu daimi şəkildə işlək qalır.
CALR mutasiyası adətən gənc yaşda olan, trombosit səviyyəsi yüksək, lakin tromboz riski nisbətən aşağı olan xəstələrdə müşahidə olunur. Maraqlı fakt odur ki, CALR mutasiyalı xəstələrdə yaşama müddəti JAK2 pozitiv xəstələrə nisbətən daha uzundur və müalicəyə cavab nisbətən daha yaxşı olur.
MPL gen mutasiyaları
MPL (Myeloproliferative Leukemia virus oncogene) geni 1-ci xromosomda yerləşir və trombopoietin reseptorunu kodlayır. Bu reseptor megakaryositlərin və trombositlərin yaranmasını tənzimləyir. MPL genindəki mutasiyalar, xüsusilə W515L və W515K dəyişiklikləri, reseptorun strukturunda dəyişiklik yaradır və onu ligand olmadan aktivləşdirir.
MPL mutasiyaları əsasən essensial trombositemiya və primer mielofibroz hallarında rast gəlinir (təxminən 3–5%). Bu mutasiyalar JAK2 və CALR mutasiyalarına bənzər şəkildə JAK-STAT siqnal yolunun davamlı aktivləşməsinə səbəb olur. Hüceyrələr tənzimlənmədən bölünür və periferik qanda trombosit sayı normadan dəfələrlə artıq olur. MPL mutasiyası olan xəstələrdə fibrozlaşma və splenomeqaliya daha tez inkişaf edə bilər.
Molekulyar patogenez və siqnal yolları
JAK2, CALR və MPL mutasiyalarının ortaq xüsusiyyəti odur ki, onların hamısı JAK-STAT siqnal yolunun daimi aktivləşməsi ilə nəticələnir. Bu yol hüceyrə bölünməsi, diferensiasiyası və sağ qalmasını tənzimləyən əsas mexanizmdir. Normalda bu siqnal yalnız sitokinlər vasitəsilə qısamüddətli aktiv olur, lakin mutasiyalar nəticəsində bu tənzimləmə itir və hüceyrə “xərçəngləşmiş” vəziyyətə keçir.
Bu mexanizmlər təkcə qan hüceyrələrinin çoxalmasını deyil, həm də proinflamatuar sitokinlərin artmasını, fibroz proseslərinin başlanmasını və tromboz riskinin yüksəlməsini izah edir.
Diaqnostika və genetik testlərin rolu
MPN diaqnozunda genetik analizlər klinik göstəricilərlə birlikdə aparılır. Əgər xəstədə eritrositoz, trombositoz və ya splenomeqaliya müşahidə olunursa, ilk addım olaraq JAK2 V617F testi aparılır. Əgər nəticə mənfidirsə, növbəti mərhələdə CALR və MPL mutasiyaları yoxlanılır. Bu analizlər Real-Time PCR, fragment analizi və ya NGS (Next Generation Sequencing) üsulları ilə həyata keçirilir.
Genetik nəticələr yalnız diaqnozu təsdiqləmir, həm də proqnoz və müalicə strategiyasını müəyyən edir. Məsələn, JAK2 pozitiv xəstələrdə tromboz riski yüksək olduğuna görə antitrombotik müalicə vacib sayılır, CALR mutasiyalı xəstələrdə isə sitoreduktiv terapiyaya ehtiyac daha az olur.
Müalicə yanaşmaları və hədəfli terapiya
MPN xəstələrinin müalicəsində əsas məqsəd qan hüceyrələrinin səviyyəsini normallaşdırmaq və tromboz riskini azaltmaqdır. Bununla yanaşı, genetik hədəfli dərmanlar da klinik praktikada öz yerini tapıb.
Ən mühüm yeniliklərdən biri JAK inhibitorlarıdır.
- Ruxolitinib – JAK1 və JAK2 kinazlarını bloklayır, mielofibroz və yüksək riskli polisitemiya verada istifadə olunur.
- Fedratinib və Momelotinib – yeni nəsil inhibitorlardır, xüsusilə ruxolitinibə rezistent hallarda faydalıdır.
CALR və MPL mutasiyaları üçün hədəfli dərmanlar hələ tam klinik təsdiq almasa da, immunoterapiya və peptid əsaslı vaksinlər üzərində tədqiqatlar davam edir.
Nəticə
JAK2, CALR və MPL mutasiyaları mieloproliferativ neoplaziyaların genetik əsasını təşkil edir və bu xəstəliklərin patogenezi, diaqnozu və müalicəsində mühüm əhəmiyyət kəsb edir. Hər üç mutasiya eyni siqnal yolunu – JAK-STAT sistemini – aktivləşdirsə də, klinik gediş, tromboz riski və proqnoz baxımından fərqliliklər göstərir. Bu fərqliliklərin müəyyənləşdirilməsi fərdiləşdirilmiş müalicə strategiyasının əsasını təşkil edir.
Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində JAK2 V617F, CALR və MPL mutasiya analizləri yüksək dəqiqliklə həyata keçirilir. Bu analizlər sayəsində pasiyentlər üçün düzgün diaqnostika, risk qiymətləndirilməsi və fərdiləşdirilmiş müalicə planı hazırlanır. Elm artıq sübut edib ki, MPN kimi kompleks xəstəliklərdə ən güclü silah molekulyar bilikdir – çünki hər bir mutasiyanın arxasında xəstəliyin açar mexanizmi gizlənir.
