Konsultasiya al

FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3) geni 13-cü xromosomda yerləşir və hematopoetik hüceyrələrin böyüməsini, diferensiasiyasını və sağ qalmasını tənzimləyən reseptor tirozin kinazı kodlayır. Normal vəziyyətdə FLT3 siqnalı hüceyrənin inkişaf mərhələsində qısa müddətli aktivləşmə ilə tənzimlənir. Lakin FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication) mutasiyası baş verdikdə, reseptorun daxili tənzimləyici bölgəsində təkrar DNT ardıcıllığı yaranır.

Bu dəyişiklik nəticəsində FLT3 kinazı daimi aktiv vəziyyətə keçir. Hüceyrə siqnallaşması FLT3 ligandı olmadan da davam edir və bu, hüceyrə bölünməsinin nəzarətsiz şəkildə sürətlənməsinə səbəb olur. Nəticədə mieloblastlar diferensiasiya olmadan çoxalır və leyemik klon yaranır.

FLT3-ITD mutasiyası AML xəstələrinin təxminən 25–30%-də aşkarlanır. Bu mutasiyaya malik xəstələrdə:

• Leykositoz (ağ qan hüceyrələrinin yüksək səviyyəsi)
• Kəskin xəstəlik gedişi
• Erkən relaps ehtimalı
• Qısa ümumi sağ qalma müddəti müşahidə olunur.

Mutasiyanın proqnostik dəyəri həm allelik nisbət (mutant/normall allel nisbəti), həm də NPM1 statusu ilə birlikdə qiymətləndirilir.

2. NPM1 geninin funksiyası və mutasiyası

NPM1 (Nucleophosmin 1) geni 5-ci xromosomda yerləşir və nüvə daxilində DNT replikasiyası, ribosoma biogenezi və genom sabitliyini qorumaq kimi mühüm funksiyalara malikdir. Bu genin mutasiyası AML-də ən çox rast gəlinən genetik dəyişikliklərdən biridir — təxminən 30–35% xəstədə müşahidə olunur.

NPM1 mutasiyası adətən ekzon 12-də 4 əsas nukleotidin əlavə olunması (inserciya) nəticəsində yaranır. Bu dəyişiklik NPM1 zülalının nüvədən sitoplazmaya daşınmasına səbəb olur. Normalda nüvədə olan NPM1 zülalının sitoplazmada toplanması hüceyrə diferensiasiyasını pozur və leyemik transformasiyaya yol açır.

NPM1 mutasiyası olan xəstələrdə fərqli klinik xüsusiyyətlər müşahidə olunur:

• Çox vaxt FLT3-ITD mənfi olur.
• Sitogenetik olaraq normal karyotipə malikdirlər.
• Proqnoz nisbətən yaxşı hesab olunur, xüsusilə FLT3-ITD mutasiyası yoxdursa.

3. FLT3 və NPM1 mutasiyalarının qarşılıqlı təsiri

AML-də proqnozun düzgün qiymətləndirilməsi üçün bu iki mutasiyanın birlikdə təhlili vacibdir.
 Avropa Leykoz Şəbəkəsinin (ELN) 2022 təsnifatına əsasən:

• NPM1 mutasiyalı və FLT3-ITD mənfi xəstələr: aşağı risk qrupu
• NPM1 və FLT3-ITD birlikdə olan, allelik nisbəti <0.5: ara risk qrupu
• FLT3-ITD yüksək allelik nisbəti (>0.5) və NPM1 statusundan asılı olmayaraq: yüksək risk qrupu

Yəni FLT3-ITD mutasiyasının proqnostik təsiri dozaya (allel yükünə) bağlıdır. Allelik yük artdıqca, xəstəliyin aqressivliyi və relaps ehtimalı da artır.

4. Diaqnostika və molekulyar testlər

FLT3-ITD və NPM1 mutasiyalarının aşkarlanması AML diaqnozunun ayrılmaz hissəsidir.

• FLT3-ITD üçün: Multiplex PCR və fragment analizi ilə mutasiyanın uzunluğu və allelik yükü ölçülür.
• NPM1 üçün: Real-Time PCR və ya sekanslama ilə ekzon 12-dəki inserciya aşkarlanır.

Bu analizlər yalnız diaqnozda deyil, həm də müalicəyə cavabın monitorinqində (MRD – Minimal Qalıq Xəstəlik) istifadə olunur.

5. Müalicə və hədəfli terapiya yanaşmaları

FLT3-ITD mutasiyası aşkar edilən AML xəstələrində ənənəvi kimyaterapiya çox vaxt tam effekt vermir. Bu səbəbdən hədəfli FLT3 inhibitorları müalicəyə daxil edilib.

Ən çox istifadə olunan FLT3 inhibitorları:

• Midostaurin (I nəsil): Kimyaterapiya ilə birlikdə başlanır (7+3 rejimi ilə).
• Gilteritinib, Quizartinib, Crenolanib (II nəsil): Relaps hallarında və ya müqavimət yaranan xəstələrdə effektivdir.

Klinik tədqiqatlar göstərir ki, FLT3 inhibitorları ilə müalicə sağ qalma müddətini 2–3 dəfə uzadır və relaps riskini azaldır.

NPM1 mutasiyalı xəstələrdə isə xüsusi hədəfli terapiya yoxdur, lakin bu mutasiya kemoterapiyə yüksək həssaslıq göstərdiyinə görə transplantasiyaya ehtiyac olmadan remissiya əldə oluna bilər.

Allogenik hematopoetik kök hüceyrə transplantasiyası (HSCT) xüsusilə yüksək allelik FLT3-ITD daşıyıcılarında remissiyanın qorunması üçün ən effektiv strategiyalardan biridir.

6. Proqnostik və klinik nəticələr

FLT3-ITD pozitiv AML-lərdə 5 illik ümumi sağ qalma nisbəti yalnız 25–30%,
 amma FLT3 inhibitorları ilə birləşdirilmiş müalicə zamanı bu göstərici 60%-ə qədər yüksəlir.
 NPM1 pozitiv və FLT3 mənfi xəstələrdə isə sağ qalma ehtimalı 70–80%-ə qədər artır.

2021-ci ildə “Blood” jurnalında yayımlanan genişmiqyaslı analizdə göstərilmişdir ki, FLT3-ITD və NPM1 birlikdə olan xəstələrdə molekulyar profilin düzgün qiymətləndirilməsi müalicə seçiminin nəticələrini ikiqat yaxşılaşdırır.

7. Afgen laboratoriya yanaşması və klinik tətbiq

Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində AML üçün FLT3-ITD və NPM1 mutasiya analizləri yüksək dəqiqlikli Real-Time PCR və fragment analizi üsulları ilə aparılır. Test nəticələri ELN risk sinifləndirilməsi əsasında qiymətləndirilir və xəstəyə fərdi proqnoz təqdim olunur. Əlavə olaraq, MRD izlənməsi üçün FLT3 və NPM1 transkript səviyyələri periodik olaraq təyin edilir.

Bu analizlər yalnız diaqnozu dəqiqləşdirmir, həm də müalicə strategiyasını fərdiləşdirməyə, transplantasiya qərarını əsaslandırmağa və uzunmüddətli izləməni optimallaşdırmağa imkan verir.