Konsultasiya al

PML-RARA füzyon geninin yaranma mexanizmi

APL-də tipik genetik dəyişiklik t(15;17)(q22;q21) translokasiyasıdır. Bu translokasiya nəticəsində 15-ci xromosomdakı PML (Promyelocytic Leukemia) geni ilə 17-ci xromosomdakı RARA (Retinoic Acid Receptor Alpha) geni birləşir və PML-RARA füzyon geni əmələ gəlir.

Normalda RARA geni retinoik turşuya (A vitamini törəməsi) cavab verərək mieloid hüceyrələrin yetkinləşməsini tənzimləyir. RARA reseptoru hüceyrə daxilində DNT-yə bağlanaraq diferensiasiyanı stimullaşdıran genlərin transkripsiyasını aktivləşdirir. Lakin PML-RARA füzyon zülalı bu prosesi pozur — o, retinoik turşuya bağlansa da, transkripsiyanı bloklayır. Nəticədə promiyelositlər yetkin ağ qan hüceyrələrinə çevrilə bilmir və sümük iliyində patoloji yığılma yaranır.

2. Hüceyrə səviyyəsində patofiziologiya

PML-RARA zülalı həm PML nüvə cisimciklərinin (nuclear bodies) quruluşunu dağıdır, həm də histon deasetilaz (HDAC) komplekslərini aktiv saxlayaraq DNT-nin sıx vəziyyətdə qalmasına səbəb olur. Bu, epigenetik səviyyədə gen susdurulması deməkdir. Hüceyrə diferensiasiyası üçün vacib olan genlər aktivləşmir, nəticədə mieloblastlar promiyelosit mərhələsində “donur”.

Bununla yanaşı, bu zülal apoptotik siqnalları da zəiflədir. Beləliklə, PML-RARA mutasiyasına malik promiyelositlər nə ölür, nə də yetkinləşir — bu, leukemik klonun yaranmasına gətirib çıxarır.

3. Klinik xüsusiyyətlər və laborator tapıntılar

APL xəstələri çox zaman qanaxma meyilli vəziyyətdə müraciət edirlər. Bunun səbəbi, promiyelositlərin tərkibində prokoaqulyant (trombin aktivləşdirici) maddələrin çox olması və DİK (Disseminə intravaskulyar koaqulasiya) sindromunun inkişafıdır.

Laborator analizlərdə aşağıdakılar müşahidə olunur:

• Ağ qan hüceyrələrinin sayı çox vaxt normal və ya azalmış olur.
• Qan yaxmasında hiperqranulyar promiyelositlər görünür.
• Koqulyasiya testlərində fibrinogen azalması, D-dimer yüksəlməsi və protrombin vaxtının uzanması müşahidə olunur.

Sitogenetik və molekulyar testlər APL diaqnozunun təsdiqində əsas rol oynayır.

• Kariotip analizi ilə t(15;17) translokasiyası müəyyən edilir.
• FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) və RT-qPCR üsulları ilə PML-RARA füzyon transkripti dəqiq təsdiqlənir.

4. ATRA və arsen trioksid – genetik səviyyədə hədəfli terapiya

APL müalicəsində inqilab yaradan əsas kəşf ATRA (All-trans Retinoic Acid) və arsen trioksid (ATO) preparatlarının istifadəsi olmuşdur. Bu dərmanlar genetik dəyişiklik səviyyəsində təsir göstərir.

ATRA PML-RARA zülalına bağlanaraq onu parçalanmağa məcbur edir və hüceyrə diferensiasiyasını bərpa edir. Başqa sözlə, ATRA “dayanmış” promiyelositləri yenidən yetkin ağ qan hüceyrələrinə çevrilməyə sövq edir. Bu, xərçəng müalicəsində diferensiasiya terapiyasının ilk uğurlu nümunəsi idi.

Arsen trioksid (ATO) isə PML-RARA zülalını oksidləşdirərək onun parçalanmasını və apoptotik mexanizmlərin aktivləşməsini təmin edir. ATO eyni zamanda mitoxondrial zədələnmə və kaspaz aktivləşməsi yolu ilə leykemik hüceyrələri məhv edir.

ATRA və ATO-nun kombinasiyası ilə müalicə olunan APL xəstələrində sağ qalma nisbəti 90–95%-ə qədər yüksəlmişdir. Bu nəticə, genetik səviyyədə hədəflənmiş terapiyanın klinik uğurunun ən parlaq nümunəsidir.

5. Müalicəyə cavabın monitorinqi və MRD izlənməsi

Müalicə sonrası RT-qPCR vasitəsilə PML-RARA transkriptinin miqdarı ölçülür. Bu, Minimal Qalıq Xəstəlik (MRD) monitorinqi üçün qızıl standart hesab olunur.

• Tam molekulyar remissiya: PML-RARA transkriptinin 10⁻⁴ səviyyəsində aşkarlanmaması
• Qismən remissiya: transkriptin >10⁻² səviyyəsində qalması

Əgər MRD izlənməsində yenidən transkript aşkarlanarsa, bu, relapsın erkən xəbərçisidir və müalicə planı yenilənməlidir.

6. Molekulyar alt tiplər və proqnoz

PML-RARA füzyon geni müxtəlif “breakpoint” nöqtələrinə görə fərqli izoformlar əmələ gətirə bilər: bcr1 (long form), bcr2 (variant form) və bcr3 (short form).

• bcr1 və bcr2 formaları adətən daha yaxşı proqnoz verir.
• bcr3 forması daha çox ağ qan hüceyrəsi artımı və residiv riski ilə əlaqələndirilir.

Proqnostik baxımdan APL xəstələri ağ qan hüceyrələrinin sayına əsasən 3 qrupa bölünür:

• Aşağı risk: <10.000/µL
• Orta risk: 10.000–50.000/µL
• Yüksək risk: >50.000/µL

Aşağı risk qrupunda yalnız ATRA + ATO müalicəsi kifayətdir, yüksək riskli hallarda isə əlavə olaraq idarə olunan kimyaterapiya (idarubicin və ya anthracyclinlər) tətbiq olunur.

7. Tədqiqat istiqamətləri və yeni yanaşmalar

Son illərdə APL müalicəsində epigenetik tənzimləyicilər, immunoterapiya və nanohissəcik daşıyıcı sistemlər üzərində tədqiqatlar aparılır. Məsələn, HDAC inhibitorları PML-RARA vasitəsilə bloklanan genləri yenidən aktivləşdirmək potensialına malikdir. Eyni zamanda, immun sisteminə əsaslanan CAR-T hüceyrə terapiyası kimi texnologiyalar APL və digər mieloid xəstəliklərdə gələcək üçün ümidverici istiqamət sayılır.

8. Afgen laboratoriya yanaşması və klinik tətbiq

Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində APL üçün PML-RARA füzyon geninin aşkarlanması FISH və Real-Time PCR texnologiyaları ilə həyata keçirilir. Bu analizlər yalnız diaqnoz üçün deyil, həm də müalicə sonrası MRD monitorinqi üçün yüksək dəqiqliklə tətbiq olunur. Laborator nəticələr klinik göstəricilərlə birlikdə təhlil edilərək xəstəyə fərdiləşdirilmiş müalicə strategiyası hazırlanır.

PML-RARA füzyon geni kəskin promiyelositar leykozun molekulyar imzasıdır və bu genetik dəyişiklik sayəsində APL həm diaqnostik, həm də terapevtik baxımdan hematoloji onkologiyanın ən uğurlu modelinə çevrilib. Əgər BCR-ABL1 KML üçün bir dövrü başlatdısa, PML-RARA APL üçün onu tamamladı — çünki bu genetik kəşf sayəsində “müalicə olunmayan xərçəng” anlayışı dəyişdi.

Bu gün elm göstərir ki, genetik kod yalnız xəstəliyin səbəbini deyil, həm də onun müalicə açarını özündə daşıyır — və APL bu həqiqətin canlı sübutudur.