Konsultasiya al

Xroniki mieloid leykoz (KML) qan hüceyrələrinin xroniki şəkildə nəzarətsiz çoxalması ilə xarakterizə olunan bir hematoloji xərçəng növüdür. Bu xəstəliyin ən diqqətçəkən və diaqnostik baxımdan həlledici xüsusiyyəti BCR-ABL1 füzyon geninin varlığıdır. Bu gen, genetik səviyyədə baş verən bir translokasiya – yəni iki fərqli xromosom arasında DNT fraqmentlərinin yer dəyişməsi nəticəsində yaranır. KML bu baxımdan hematoloji malignitələr içərisində ən yaxşı öyrənilmiş və genetik mənşəyi tam müəyyən edilmiş xərçəng növlərindən biridir.

BCR-ABL1 füzyon geninin yaranma mexanizmi
 KML-də tipik genetik dəyişiklik Philadelphia xromosomu (Ph) adlanır. Bu, 9 və 22-ci xromosomlar arasında t(9;22)(q34;q11) translokasiyası nəticəsində yaranır. Bu translokasiya nəticəsində 9-cu xromosomdakı ABL1 (Abelson tyrosine kinase) geni 22-ci xromosomdakı BCR (Breakpoint Cluster Region) geni ilə birləşir və nəticədə BCR-ABL1 adlı anormal bir füzyon geni əmələ gəlir.

Bu gen birləşməsi nəticəsində yaranan BCR-ABL1 tirozin kinaz zülalı hüceyrə daxilində siqnal ötürülməsini tənzimləyən normal mexanizmləri pozur. Normalda hüceyrə böyüməsini və bölünməsini tənzimləyən kinazlar yalnız müəyyən siqnallar olduqda aktivləşir. Lakin BCR-ABL1 kinazı daimi aktiv vəziyyətdə qalır. Bu, hüceyrələrin nəzarətsiz şəkildə bölünməsinə, proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün (apoptozun) qarşısının alınmasına və nəticədə leyemik hüceyrələrin toplanmasına gətirib çıxarır.

Philadelphia xromosomu və KML arasında əlaqə
 Philadelphia xromosomu ilk dəfə 1960-cı ildə Nowell və Hungerford tərəfindən kəşf edilib və bu, xərçəngdə ilk dəfə bir xüsusi xromosom dəyişkənliyinin xəstəliyə səbəb olduğu sübutu idi. Bu kəşf təkcə KML-nin patogenezini anlamağa deyil, həm də molekulyar onkologiyada yeni bir dövrün başlanmasına səbəb oldu.

KML-də yaranan BCR-ABL1 füzyon geni müxtəlif uzunluqlu transkriptlər əmələ gətirə bilər: p210, p190 və p230.

• p210 BCR-ABL1 ən çox rast gəlinən formadır və KML-nin klassik forması ilə əlaqəlidir.
• p190 BCR-ABL1 isə adətən kəskin lenfoblastik leykoz (ALL) ilə əlaqəlidir.
• p230 BCR-ABL1 nadir hallarda müşahidə olunur və daha yavaş gedişli KML forması ilə bağlıdır.

Patofiziologiya – BCR-ABL1-in hüceyrə mexanizmlərinə təsiri
 BCR-ABL1 kinazı hüceyrə daxilində bir sıra siqnal zəncirlərini aktivləşdirir, o cümlədən RAS, PI3K/AKT, JAK/STAT və MYC yollarını. Bu siqnal yolları hüceyrə bölünməsini, metabolizmanı və sağ qalmanı artırır. Eyni zamanda, apoptozun qarşısı alınır və hematopoetik kök hüceyrələrdə klonal üstünlük yaranır. Nəticədə sümük iliyində mieloid seriyanın anormal çoxalması baş verir, bu da qan analizlərində ağ qan hüceyrələrinin kəskin artması ilə özünü göstərir.

Klinik mərhələlər
 KML üç əsas mərhələdə inkişaf edir:

1. Xroniki mərhələ: Xəstələrin 85–90%-i bu mərhələdə diaqnoz alır. Qan hüceyrələrinin sayında artım olsa da, klinik gediş nisbətən sabitdir.
2. Akselerasiya mərhələsi: Hüceyrə bölünməsi sürətlənir, blast hüceyrələrinin faizi artır və xəstəliyin gedişi aqressivləşir.
3. Blastik kriz: KML bu mərhələdə kəskin leykoz formasına keçir, yəni blast hüceyrələri >20% olur və xəstəliyin proqnozu pisləşir.

Diaqnostika və laborator göstəricilər
 KML diaqnozu bir neçə üsulla təsdiqlənir:

• Kariotip analizi (sitogenetika): Philadelphia xromosomunun aşkarlanması.
• FISH (Fluorescent in situ hybridization): BCR və ABL1 bölgələrinin birləşməsini fluoresan siqnallarla göstərir.
• RT-qPCR (Real-Time PCR): BCR-ABL1 transkriptlərinin mövcudluğunu və miqdarını dəqiq ölçür.

Bu üsullar həm diaqnozda, həm də minimal qalıq xəstəliyin (MRD) monitorinqində istifadə olunur. BCR-ABL1 transkriptlərinin azalma dərəcəsi müalicəyə cavabın əsas göstəricisidir.

Müalicə – Tirozin kinaz inhibitorlarının inqilabı
 KML müalicəsində ən böyük dönüş nöqtəsi tirozin kinaz inhibitorları (TKI) ilə bağlı olmuşdur. 2001-ci ildə istifadəyə verilən İmatinib (Gleevec), BCR-ABL1 kinazının aktiv sahəsinə bağlanaraq onun fəaliyyətini bloklayır. Nəticədə leyemik hüceyrələrin çoxalması dayanır və normal hematopoez bərpa olunur.

İmatinibdən sonra ikinci və üçüncü nəsil TKI-lər — Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib — daha güclü və spesifik təsirə malik dərmanlar kimi klinik praktikaya daxil olmuşdur. Bu dərmanlar imatinib müqaviməti inkişaf edən xəstələrdə də effektiv nəticələr verir.

Müalicəyə cavabın monitorinqi və proqnoz
 KML-də müalicənin uğuru molekulyar cavabın dərinliyi ilə ölçülür. RT-qPCR analizləri vasitəsilə BCR-ABL1 səviyyəsinin azalma dərəcəsi izlənir. Beynəlxalq miqyasda istifadə edilən IS (International Scale) standartına görə:

• 3 log azalma (0.1%) – Major Molekulyar Cavab (MMR)
• 4 log (0.01%) və ya 4.5 log (0.0032%) azalma – Dərin Molekulyar Cavab (DMR) hesab olunur.
   Bu səviyyələrə çatan xəstələrin uzunmüddətli sağ qalma ehtimalı 95%-dən çoxdur.

Molekulyar müqavimət və mutasiyalar
 Bəzi hallarda xəstələrdə TKI müalicəsinə qarşı müqavimət yaranır. Bu, adətən ABL1 kinaz domenindəki nöqtə mutasiyaları ilə əlaqəlidir (məsələn, T315I, Y253H, E255K). Bu mutasiyalar kinaz sahəsini dərman molekulundan qoruyur və terapiyanı təsirsiz edir. Bu hallarda üçüncü nəsil inhibitorlar, xüsusilə Ponatinib, effektiv nəticələr verir.

KML-də proqnostik göstəricilər və gələcək istiqamətlər
 Müasir dövrdə KML xroniki idarə olunan xəstəlik səviyyəsinə çatıb. BCR-ABL1-in miqdarının davamlı olaraq aşağı səviyyədə qalması və “dərin molekulyar remissiya” vəziyyətində bəzi xəstələrdə müalicəsiz müşahidə (treatment-free remission) mümkündür. Genetik və molekulyar monitorinq bu qərarların əsasını təşkil edir.

Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində BCR-ABL1 füzyon analizləri, FISH, RT-qPCR və mutasiya panelləri yüksək dəqiqliklə həyata keçirilir. Bu analizlər sayəsində xəstələr üçün fərdi müalicə planı hazırlanır və terapiyaya cavab uzunmüddətli olaraq izlənir.

Nəticə olaraq, BCR-ABL1 füzyon geni KML-nin molekulyar “imzası”dır. Onun kəşfi həm bu xəstəliyin diaqnostikasında, həm də müalicəsində inqilabi dönüş nöqtəsi olmuşdur. Bugün KML genetik bir xəstəlikdən idarə olunan xroniki vəziyyətə çevrilmişsə, bu, məhz genetik bilik və hədəfli terapiyanın uğurudur. Elm sübut edir ki, xərçəngin ən güclü silahı onun genetik kodunu anlamaqdan keçir — və BCR-ABL1 bu anlayışın ən parlaq nümunəsidir.