Qadın reproduktiv sağlamlığında ən vacib bioloji göstəricilərdən biri yumurtalıqların funksional vəziyyətidir. Yumurtalıqlar təkcə oosit istehsal edən orqan deyil, həm də qadın hormonlarının — estrogen və progesteronun — əsas mənbəyidir. Normalda yumurtalıqlar menopauzaya qədər aktiv fəaliyyət göstərir, lakin bəzi qadınlarda bu proses 40 yaşdan əvvəl dayanır. Bu vəziyyət erkən yumurtalıq çatışmazlığı (Premature Ovarian Insufficiency, POI) adlanır. POI-nin etiologiyası çoxfaktorludur, lakin son illərin genetik araşdırmaları bu vəziyyətin əsas səbəblərindən birinin FMR1 genindəki CGG trinukleotid təkrarı mutasiyaları olduğunu sübut etmişdir.
FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) geni xromosom X-in uzun qolu (Xq27.3) üzərində yerləşir və FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) adlı zülalı kodlayır. Bu zülal sinir və reproduktiv sistemdə hüceyrə funksiyalarının tənzimlənməsində iştirak edir. FMR1 genindəki CGG trinukleotid təkrarı normal halda 5–44 arası olur. Əgər bu təkrarlamaların sayı artarsa, genetik ifadə dəyişir və nəticədə genin fəaliyyəti zəifləyir. CGG təkrarı sayına görə FMR1 geninin dörd vəziyyəti ayırd edilir:
Normal: 5–44 təkrar
İntermediate (gray zone): 45–54 təkrar
Premutasiya: 55–200 təkrar
Tam mutasiya: >200 təkrar
200-dən çox təkrar olduqda Fragile X sindromu — yəni zehni gerilik və davranış pozğunluğu ilə müşayiət olunan irsi xəstəlik yaranır. Lakin premutasiya daşıyıcılarında zehni gerilik müşahidə olunmasa da, FMR1 geninin reproduktiv sistemdəki funksiyası pozulur və bu, erkən yumurtalıq çatışmazlığına gətirib çıxarır.
Premutasiya daşıyıcılarında FMR1 geni normal FMRP zülalını kifayət qədər istehsal edə bilmir. Nəticədə yumurtalıqlarda folikulların erkən tükənməsi, oosit keyfiyyətinin azalması və estradiol səviyyəsinin düşməsi müşahidə olunur. Elmi araşdırmalar göstərir ki, FMR1 premutasiyası olan qadınların təxminən 20–25%-ində erkən yumurtalıq çatışmazlığı inkişaf edir.
Bu vəziyyətin mexanizmi tam olaraq öyrənilməsə də, iki əsas hipotez mövcuddur:
Toksik mRNT təsiri: Premutasiya daşıyıcılarında FMR1 genindən ifraz olunan mRNT-nin miqdarı normadan çox olur. Bu mRNT hüceyrə daxilində yığılıb, toksik təsir göstərərək follikulyar hüceyrələrin ölümünə səbəb olur.
Epigenetik hipermetilasiya: CGG təkrarlarının artması genin promotor bölgəsində hipermetilasiya yaradır və bu, genin transkripsiyasını azaldır. Nəticədə FMRP səviyyəsi düşür, oosit inkişafı və hormon sintezi pozulur.
2018-ci ildə “New England Journal of Medicine” jurnalında yayımlanan genişmiqyaslı tədqiqatda 4000 qadın arasında FMR1 premutasiyasının daşıyıcı tezliyi təxminən 1:150 nisbətində olduğu göstərilmişdir. Bu qadınlarda menopauza yaşı orta hesabla 5–8 il daha erkən, FSH səviyyəsi isə 2–3 dəfə daha yüksək olmuşdur.
Klinik olaraq FMR1 mutasiyaları ilə əlaqəli POI aşağıdakı simptomlarla özünü göstərir: menstrual dövrlərin nizamsızlaşması, amenoreya (aybaşı kəsilməsi), isti basmalar, yuxu pozğunluğu, sonsuzluq və estrogen çatışmazlığına bağlı sümük sıxlığının azalması. Bu simptomlar çox vaxt stress və ya hormonal pozğunluqla səhv salındığından, genetik səbəb uzun müddət aşkarlanmayabilir.
FMR1 mutasiyalarının aşkarlanması PCR və Southern blot metodları ilə aparılır. Bu testlər CGG təkrarlarının sayını müəyyən edir və həm tam, həm də premutasiya hallarını dəqiq təyin edir. Premutasiya daşıyıcısı olan qadınlara genetik məsləhət verilir, çünki bu mutasiya təkcə onların reproduktiv sağlamlığına deyil, həm də övladlarına ötürülə biləcək genetik risklərə təsir göstərir. Məsələn, FMR1 premutasiyası olan qadın hamilə qaldıqda, CGG təkrarlarının sayı artaraq (ekspansiya) övadda tam mutasiyaya çevrilə və Fragile X sindromlu uşaq doğula bilər. Bu səbəbdən, bu qadınlara prenatal genetik diaqnoz (PGD və ya amniosentez) tövsiyə olunur.
FMR1 mutasiyalarına bağlı POI hallarında hamiləlik çox çətin, lakin bəzən mümkündür. Premutasiya daşıyıcılarında bəzən yumurtalıq funksiyası qismən saxlanılır və spontan ovulyasiya baş verə bilər. Lakin çox hallarda bu qadınlara donor oosit proqramı və ya yumurta dondurma (oosit kriyoprezervasiyası) kimi alternativ reproduktiv texnologiyalar təklif olunur.
Son illərdə bu mutasiyaların nutrigenetik və epigenetik aspektləri də araşdırılır. Folat dövranı və metilasiya mexanizmlərinin dəstəklənməsi (MTHFR aktiv formaları, B-kompleks vitaminləri, antioksidant qidalanma) epigenetik sabitliyi artıraraq yumurtalıq hüceyrələrinin funksiyasını müəyyən qədər qorumağa kömək edə bilər.
Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində FMR1 geninin CGG təkrar analizləri yüksək dəqiqlikli Real-Time PCR texnologiyası ilə həyata keçirilir. Bu test həm erkən yumurtalıq çatışmazlığının genetik səbəbini müəyyən etməyə, həm də risk daşıyan qadınlara gələcəkdə reproduktiv planlama üçün fərdi məsləhət təqdim etməyə imkan verir. Hər bir nəticə klinik və hormonal göstəricilərlə birgə qiymətləndirilir, çünki genetik məlumat təkbaşına deyil, klinik kontekstdə mənalandırıldıqda dəyər qazanır.
Nəticə etibarilə, FMR1 geni qadın reproduktiv sisteminin genetik sabitliyində əsas rol oynayan genlərdən biridir. Onun CGG təkrarı mutasiyaları yumurtalıq funksiyasının erkən tükənməsinə, hormon balansının pozulmasına və hamilə qalma imkanının azalmasına səbəb olur. Lakin genetik bilik, erkən diaqnostika və fərdi yanaşma sayəsində bu risklər idarə oluna bilər. Elm sübut edir ki, qadın reproduktiv sağlamlığı yalnız hormonlardan deyil, genetik kodun incə tarazlığından asılıdır — və bu tarazlığın qorunması sağlam nəsillərin əsasını təşkil edir.
