CFTR gen mutasiyaları və obstruktiv azoospermiya arasında hansı əlaqə var?
Kişi sonsuzluğunun genetik səbəbləri arasında ən mühüm yerlərdən birini CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) genindəki mutasiyalar tutur. Bu gen təkcə ağciyər və mədəaltı vəz funksiyalarını tənzimləyən kistik fibroz xəstəliyi ilə deyil, həm də obstruktiv azoospermiya – yəni sperm axar yollarının genetik mənşəli bağlanması ilə birbaşa əlaqəlidir. Araşdırmalar göstərir ki, kistik fibrozun klassik simptomları olmayan, lakin sperma axını pozulmuş kişilərin əhəmiyyətli hissəsində CFTR genində mutasiyalar mövcuddur.
CFTR geni xromosom 7-nin uzun qolu (7q31.2) üzərində yerləşir və eyni adlı CFTR zülalını kodlayır. Bu zülal hüceyrə membranında xlorid və bikarbonat ionlarının daşınmasını tənzimləyən bir kanaldır. CFTR funksiyası pozulduqda orqanizmdə sekresiyalar daha qalın və yapışqan hala gəlir. Ağciyərlərdə bu, nəfəs darlığı və infeksiyalara səbəb olur, lakin kişi reproduktiv sistemində isə bu pozğunluq Vas deferens (sperma kanalı) və epididimis kimi strukturların tam inkişaf etməməsinə gətirib çıxarır. Bu vəziyyət CBAVD – congenital bilateral absence of vas deferens, yəni iki tərəfli sperma kanalı çatışmazlığı adlanır.
CBAVD kistik fibrozun yüngül, yalnız reproduktiv sistemi təsir edən forması hesab olunur. Bu kişilərdə spermatogenez – yəni spermanın xayalarda yaranma prosesi – normal şəkildə baş verir, lakin sperma orqanizmdən xaricə çıxa bilmir, çünki vas deferens kanalları ya yoxdur, ya da bağlanıb. Nəticədə ejakulyasiyada sperma hüceyrələri olmur, yəni azospermiya müşahidə edilir. Dünya miqyasında obstruktiv azoospermik kişilərin təxminən 60–80%-ində CFTR mutasiyaları aşkar edilir.
CFTR genində 2000-dən çox mutasiya müəyyən edilib, lakin ən çox rast gəlinən variant ΔF508 (F508del) mutasiyasıdır. Bu mutasiya nəticəsində CFTR zülalında bir amin turşusu – fenilalanin – itir və zülal hüceyrə membranına daşına bilmir. Nəticədə ion balansı pozulur, reproduktiv traktın ifrazat axını qalınlaşır və kanal sistemi tədricən deformasiyaya uğrayır. Bu vəziyyət embrional inkişaf zamanı baş verir, buna görə də CBAVD doğuşdan mövcud olur.
Bundan əlavə, 5T variantı (intron 8 polimorfizmi) CFTR genində çox yayılmış və klinik baxımdan mühüm mutasiyadır. Bu variantda genin intron hissəsində “T” nukleotidlərinin sayı azaldığı üçün mRNT-nin bir hissəsi düzgün əmələ gəlmir və nəticədə funksional CFTR zülalının miqdarı azalır. 5T alleli daşıyıcılarında çox zaman CBAVD və ya unilateral (tək tərəfli) kanal çatışmazlığı müşahidə olunur. Əgər bu allel F508del kimi klassik mutasiya ilə birlikdə olarsa (kompound heterozigot vəziyyət), CBAVD riski əhəmiyyətli dərəcədə artır.
Elmi tədqiqatlara görə, CFTR mutasiyaları olan kişilərin təxminən 90%-ində spermatogenez qorunur, yəni xayalarda sağlam spermatozoidlər yaranır. Buna görə də bu xəstələr üçün TESE (Testicular Sperm Extraction) və ya PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration) kimi üsullarla sperma əldə etmək mümkündür. Əldə edilən spermatozoidlər ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) üsulu ilə döllənmə üçün istifadə edilir və bu, bu cütlüklərə bioloji valideyn olma imkanı yaradır.
Lakin burada mühüm bir məsələ var: CFTR mutasiyaları irsi ötürülür. Bu o deməkdir ki, CFTR mutasiyası olan bir kişi ICSI vasitəsilə ata olduqda, bu mutasiyanı övladına ötürə bilər. Əgər ana da eyni genin daşıyıcısıdırsa, uşağın kistik fibroz xəstəsi olma riski 25%-ə qədər yüksəlir. Buna görə də, bu hallarda mütləq genetik məsləhət və partnyorun CFTR gen analizi aparılmalıdır. Əgər hər iki valideyn daşıyıcıdırsa, preimplantasiya genetik diaqnoz (PGD) üsulu ilə sağlam embrioların seçilməsi tövsiyə edilir.
CFTR mutasiyalarının təsir dərəcəsi genetik kombinasiyaya və allel tipinə görə dəyişir. Bəzi mutasiyalar zülal funksiyasını tamamilə məhv edir (klas I–II kateqoriyalı mutasiyalar), digərləri isə zülalın qismən aktivliyini saxlayır (klas IV–V). Bu səbəbdən, genetik test nəticələri yalnız “mutasiya var” və ya “yoxdur” kimi deyil, funksional təsirinə görə qiymətləndirilməlidir. Hər bir mutasiyanın fenotipik ifadəsi fərqli ola bilər.
Klinik praktikada CFTR analizləri əsasən multiplex PCR, Sanger sekanslama və NGS (Next Generation Sequencing) texnologiyaları ilə aparılır. Bu testlər 30-dan çox ən çox rast gəlinən mutasiyanı və intronik variantları aşkar etməyə imkan verir. CFTR testinin nəticəsi təkcə diaqnostik deyil, həm də reproduktiv planlama baxımından istiqamətverici rol oynayır. Məsələn, CFTR daşıyıcılığı aşkarlanan kişiyə və partnyoruna genetik məsləhət verilir, bəzən isə fertilizasiya üçün donor sperma seçimi nəzərdən keçirilir.
Elmi araşdırmalar göstərir ki, CFTR mutasiyalarının aşkarlanması yalnız sonsuzluq diaqnostikasında deyil, həm də fetal sağlamlıq risklərinin qarşısının alınmasında həyati əhəmiyyət daşıyır. 2021-ci ildə “Fertility and Sterility” jurnalında yayımlanan araşdırmada göstərilmişdir ki, CFTR analizinin reproduktiv müayinəyə daxil edilməsi IVF proqramlarında sağlam doğuş nisbətini 20%-ə qədər artırır, çünki riskli cütlüklər üçün əvvəlcədən genetik nəzarət təmin edilir.
Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində CFTR gen analizi həm erkən diaqnostika, həm də reproduktiv risklərin qiymətləndirilməsi məqsədilə həyata keçirilir. Burada CFTR geninin ən çox rast gəlinən mutasiyaları – F508del, 5T, G542X, N1303K, R117H – yüksək dəqiqliklə müəyyən edilir. Test nəticələri mütəxəssislər tərəfindən klinik məlumatlarla birlikdə təhlil olunur və cütlüklərə fərdi genetik məsləhət təqdim edilir.
Nəticə olaraq, CFTR gen mutasiyaları obstruktiv azoospermiyanın ən mühüm genetik səbəblərindən biridir. Bu mutasiyalar sperma istehsalını deyil, onun daşınmasını pozaraq reproduktiv uğursuzluğa gətirib çıxarır. Lakin erkən genetik analiz, düzgün müalicə və fərdi genetik məsləhət sayəsində bu kişilər də bioloji valideyn ola bilirlər. Elm sübut edir ki, reproduktiv genetikada uğur yalnız texnologiyada deyil, genetik kodu düzgün oxumaqda gizlidir — CFTR kimi genlər bu kodun ən kritik açarlarından biridir.
