Qadın reproduktiv sistemində ən vacib bioloji proseslərdən biri oositin (yumurta hüceyrəsinin) yetkinləşməsidir. Bu prosesin uğurlu şəkildə baş verməsi sağlam yumurtalıq funksiyası, döllənmə və embrion inkişafı üçün əsas şərtdir. Lakin bəzi qadınlarda oositlər morfoloji cəhətdən normal görünsə də, yetkinləşmə mərhələsinə çatmadan inkişafı dayanır. Son illərdə aparılan molekulyar-genetik araşdırmalar göstərir ki, bu hallar çox zaman TUBB8 və BMP15 genlərindəki mutasiyalarla əlaqəlidir. Bu genlər oositin sitoskelet və follikulyar mühitinin formalaşmasında mühüm rol oynayır və onların funksional pozğunluğu qadın sonsuzluğunun nadir, lakin ciddi səbəblərindən biridir.
TUBB8 geni (Tubulin Beta 8 Class VIII) mikrotubul zülalını kodlayır. Mikrotubullar hüceyrə bölünməsində, xüsusilə də oosit meyozunun idarə edilməsində əsas struktur komponentlərdən biridir. Oositin meyoz bölünməsi zamanı xromosomların düzgün paylanması mikrotubul “spindle” strukturu vasitəsilə həyata keçirilir. TUBB8 genində mutasiya olduqda bu struktur qeyri-sabitləşir və xromosomlar düzgün şəkildə ayrılmır. Nəticədə oosit meyozun metafaza mərhələsində dayanır və MII mərhələsinə (tam yetkinləşmiş oosit mərhələsinə) keçə bilmir.
2016-cı ildə “American Journal of Human Genetics” jurnalında yayımlanan araşdırmada TUBB8 genində patogen mutasiyaların birbaşa oosit yetkinləşmə dayanması sindromuna (Oocyte Maturation Arrest, OMA) səbəb olduğu təsdiqlənmişdir. Tədqiqatda bu mutasiyalar olan qadınların heç birində oositlər döllənmə üçün yetkin mərhələyə keçməmiş, buna görə də süni mayalanma (IVF/ICSI) cəhdləri nəticəsiz qalmışdır. Maraqlıdır ki, bu qadınların hormonal profilləri və ultrasəs nəticələri normal idi, yəni problem yalnız hüceyrə səviyyəsində, genetik səviyyədə idi.
TUBB8 mutasiyaları əsasən missens tipində olur, yəni amin turşusu dəyişiklikləri zülalın struktur sabitliyini pozur. Bu zülal β-tubulinin xüsusi izoforması olduğundan, onun digər tubulin formaları ilə əvəzlənməsi mümkün deyil. Bu səbəbdən, TUBB8 mutasiyaları dominant mənfi təsir göstərir: zədələnmiş zülal sağlam mikrotubulların yığılmasını da pozur. Hüceyrə səviyyəsində bu, oositin sitoplazmik bölünməsində və spindle formalaşmasında tam dayanma ilə nəticələnir.
Digər mühüm gen – BMP15 (Bone Morphogenetic Protein 15) – oositdən ifraz olunan bir siqnal molekuludur və oosit-follikulyar hüceyrə qarşılıqlı əlaqəsini tənzimləyir. BMP15 TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) ailəsinə aid olan bir böyümə faktoru olub, follikulyar inkişaf və oosit yetkinləşməsi üçün həyati əhəmiyyət daşıyır. Bu gen oosit və qranüloza hüceyrələri arasında kommunikasiya təmin edir, yəni qidalanma, hormon cavabı və inkişaf sinxronizasiyasını idarə edir.
BMP15 genindəki mutasiyalar follikulyar mikro-mühitdə disbalans yaradır. Mutant BMP15 zülalı qranüloza hüceyrələrinin böyüməsini və FSH (follicle stimulating hormone)-a cavabını zəiflədir. Nəticədə, follikullar tam yetişmir və oositlərdə meyoz bölünmə prosesləri pozulur. 2019-cu ildə “Human Molecular Genetics” jurnalında dərc olunan araşdırmada göstərilmişdir ki, BMP15 mutasiyaları qadınlarda erkən yumurtalıq çatışmazlığı (POI) və oosit yetkinləşmə dayanması hallarının 10–15%-ni təşkil edir.
BMP15 geninin mutasiyalarının təsiri genetik model baxımından da maraqlıdır. Heterozigot (daşıyıcı) qadınlarda yumurtalıq funksiyası zəifləsə də, tam pozulmur, lakin homozigot mutasiyalar zamanı oosit inkişafı tam dayanır. Buna görə BMP15 mutasiyaları bəzən ailəvi reproduktiv uğursuzluqlarda (ana və qızda eyni genetik pozğunluğun olması) müşahidə olunur.
TUBB8 və BMP15 mutasiyalarının klinik əlamətləri çox zaman yalnız laborator analizlə aşkarlanır. Oositlər in vitro şəraitdə MII mərhələsinə çatmadıqda və döllənmə baş vermədikdə genetik analiz tələb olunur. Bu hallarda NGS (Next Generation Sequencing) texnologiyası ilə oosit inkişafı ilə əlaqəli gen panelləri (TUBB8, BMP15, ZP1, GDF9 və s.) araşdırılır. Əldə edilən nəticələr qadının genetik mənşəli oosit yetkinləşmə pozğunluğunu təsdiqləməyə və növbəti müalicə strategiyasını planlaşdırmağa imkan verir.
Klinik praktikada bu mutasiyaların aşkarlanması reproduktiv qərarların fərdiləşdirilməsində mühüm əhəmiyyət daşıyır. Əgər TUBB8 və ya BMP15 mutasiyaları mövcuddursa, bu, xəstənin öz oositləri ilə uğurlu hamiləlik şansının çox aşağı olduğunu göstərir. Belə hallarda donor oosit proqramı, mitoxondrial transfer və ya gələcəkdə tətbiq oluna biləcək gen korreksiya texnologiyaları (CRISPR-Cas9 əsaslı müdaxilələr) alternativ yanaşma kimi nəzərdən keçirilir.
Bu genetik pozğunluqlar yalnız diaqnostik deyil, həm də elmi baxımdan qadın reproduktiv biologiyasının anlaşılması üçün mühüm açar rolunu oynayır. Onlar oosit meyozunun nə qədər mürəkkəb, çoxgenli və zərif şəkildə tənzimləndiyini göstərir. TUBB8 mutasiyaları oositin daxili struktur sisteminə təsir edərkən, BMP15 dəyişiklikləri onun follikulyar mühitini dəyişdirir. Hər iki genin sinxron fəaliyyəti sağlam və yetkin oosit formalaşması üçün zəruridir.
Afgen Genetik Diaqnoz Mərkəzində bu cür genetik pozğunluqların aşkarlanması üçün reproduktiv gen paneli istifadə olunur. Bu paneldə TUBB8, BMP15, GDF9, ZP1 və digərləri daxil olmaqla, 20-dən çox gen eyni anda analiz edilir. Analiz nəticələri əsasında həkim-genetiklər qadının reproduktiv potensialını qiymətləndirir və fərdi yanaşma planı hazırlayır.
Nəticə olaraq, TUBB8 və BMP15 genlərindəki mutasiyalar qadın sonsuzluğunun molekulyar əsaslarını izah edən mühüm faktorlardır. Bu genlərdəki dəyişikliklər oositin yetkinləşməsini dayandırır, döllənməni və embrionun inkişafını mümkünsüz edir. Bu mutasiyaların aşkarlanması reproduktiv uğursuzluqların genetik diaqnostikasında inqilabi addımdır. Elm sübut edir ki, qadın reproduktiv sisteminin hər bir uğurlu mərhələsi genetik harmoniya üzərində qurulub — bu harmoniyanın pozulması isə ən kiçik bir gen səviyyəsində belə böyük nəticələr doğura bilər.
